Кселода ()

5 | A | L | S | А | Б | В | Г | Д | Е | Ж | З | И | Й | К | Л | М | Н | О | П | Р | С | Т | У | Ф | Х | Ц | Ч | Ш | Э | Ю | Я |

Состав

Одна таблетка покрытая оболочкой содержит:
Капецитабина 150 мг и 500 мг
Таблетки покрытые оболочкой по150 мг 60
Таблетки покрытые оболочкой по 500 мг 120

Общая информация

Капецитабин
Цитостатик
Применение фторпиримидинов может сопровождаться явлениями кардиотоксичности в том числе изменениями на ЭКГ инфарктом миокарда стенокардией аритмиями кардиогенным шоком внезапной смертью. Эти нежелательные явления более характерны для больных страдающих ИБС.

В редких случаях при лечении 5-фторурацилом отмечаются неожиданно тяжелые явления токсичности в виде стоматита диареи нейтропении и нейротоксичности обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы.

Больных принимающих Кселоду необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков токсичности. Частота токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов возрасте 60-79 лет была такой же как в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени такие как диарея тошнота и стоматит развивались чаще.

Лечение Кселодой может вызвать диарею иногда тяжелую. Медиана времени до появления первых признаков диареи 2-4 степени составляла 31 день. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать проводя им возмещение жидкости и электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром малабсорбции диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки или появление в стуле макропримеси крови или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2 3 и 4 степени терапию Кселодой следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение Кселодой должно возобновляться с уменьшением дозы. Рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид).

При повышении уровня билирубина в сыворотке 2-4 степени прием Кселоды следует немедленно прекратить до исчезновения гипербилирубинемии или ее уменьшения до 1 степени. Согласно критериям Национального онкологического института Канады гипербилирубинемия 2 степени определяется как повышение концентрации до уровня в 1.5 раза выше верхней границы нормы 3 степени - в 1.5-3 раза выше верхней границы нормы 4 степени - более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Больных с легким и умеренным нарушением функции печени вследствие метастазов нужно тщательно наблюдать. Опыта применения препарата при почечной недостаточности мало; при назначении Кселоды таким больным следует соблюдать осторожность.

У больных принимающих кумариновые антикоагулянты и капецитабин необходимо регулярно контролировать параметры свертывания.

Беременность и кормление грудью:
Препарат относится к категории D.
Антикоагулянты кумаринового ряда: у больных принимавших капецитабин одновременно с кумариновыми антикоагулянтами типа варфарина и фенпрокумона описаны нарушение показателей свертывания и кровотечения. Они возникали в пределах нескольких дней - нескольких месяцев от начала терапии капецитабином а в одном случае - через месяц после ее завершения.

Антациды: влияние антацидов содержащих гидроокиси алюминия и магния заключалось в небольшом повышении концентраций Кселоды и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР 5-ФУ и ФБА) они не влияли.

Лейковорин не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.

Паклитаксел: капецитабин не влияет на фармакокинетику паклитаксела. Паклитаксел не оказывает клинически значимого действия на фармакокинетику каепцитабина.

Соривудин и аналоги: в литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ возникающее из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Это ведет к усилению токсичности фторпиримидинов потенциально фатальному. Поэтому Кселоду не следует назначать с соривудином или его химическими аналогами такими как бривудин.

Показания

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата который был разработан как пероральный цитостатик активирующийся в ткани опухоли и оказывающий не нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. Однако in vivo он превращается в цитотоксическое соединение - фторурацил (5-ФУ) который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы) что таким образом сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. В результате селективной активации содержание 5-ФУ в опухоли значительно превышает его уровни в здоровых тканях.

Для изучения селективного действия капецитабина в опухоли было проведено фармакокинетическое исследование сравнивавшее концентрации капецитабина в опухоли здоровой ткани и плазме больных раком поперечноободочной и прямой кишок. После перорального приема капецитабина (в дозе 1255 мг/м2 два раза в сутки за 5-7 дней до операции) концентрации 5-ФУ в первичной опухоли оказались значительно выше чем в окружающих здоровых тканях (соотношение геометрической среднее 2.5) и в плазме (соотношение геометрической средней 14). Активность тимидинфосфорилазы в первичной опухоли в 4 раза выше чем в здоровой ткани. В опухолях человека такие как рак молочной железы желудка поперечноободочной и прямой кишок шейки матки и яичника содержится намного больше тимидинфосфорилазы способной превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ чем в здоровых тканях.

Как здоровые так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата который в свою очередь крайне важен для синтеза ДНК так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.Во-вторых в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Противоопухолевую активность Кселоды оценивали у больных раком молочной железы IV стадии. Эта категория больных уже получивших массивную терапию была рефрактерной к ранее проводимому лечению паклитакселом. Кроме того 41% больных были резистентны а у 26% отсутствовал эффект от ранее проводимой терапии антрациклинами; 82% пациентов уже получали 5-ФУ. Первичным критерием эффективности исследования была объективное уменьшение размеров опухоли (там где их можно было определить). Ремиссией считали уменьшение суммы взаимоперпендикулярных диаметров опухоли не менее чем на 50% на протяжении по крайней мере 1 месяца. Кселоду назначали в суточной дозе 2510 мг/м2 в течение 2 недель затем делали недельный перерыв и вновь назначали препарат в виде трехнедельных циклов.

Суммарная частота объективной ремиссии при анализе всех включенных больных (135 человек) равнялась 20% (27 ремиссий в том числе 3 полных). Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 93 дня медиана продолжительности ремиссии - 241 день медиана продолжительности жизни - 384 дня.

Для оценки эффекта лечения использовали проспективно рассчитанный балл клинического ответа (боли потребность в анальгетиках и общее состояние по Карнофски). Суммарный клинический ответ равнялся 20% (29 больных). Из тех пациентов у которых исходно болевой синдром оценивался по визуальной аналоговой шкале как превышающий 20 мм у 47% была отмечена положительная динамика интенсивности боли (уменьшение на 50% и более).
Больные с метастатическим поражением печени. У больных раком с легким и умеренным нарушением функции печени обусловленным метастазами клинически значимого изменения биоактивации и фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. Уменьшение клиренса креатинина не влияло на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ но изменяло фармакокинетику ФБА: при снижении клиренса кретинина на 50% концентрации ФБА повышались на 45%. Эти данные не были неожиданными поскольку экскреция с мочой является главным путем выведения ФБА и лишь незначительным путем выведения 5'-ДФУР и 5-ФУ.

Данные по фармакокинетике у больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют.

Больные старческого возраста. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов.

Местно-распространенный или метастазирующий рак молочной железы при неэффективности химиотерапии включающей паклитаксел и препарат антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами.

Противопоказания

Гиперчувствительность к капецитабину. Тяжелые и неожиданные реакции на лечение фторпиримидином или гиперчувствительность к фторурацилу (метаболиту капецитабина) в анамнезе.

Побочное действие

2% больных (n=570) и расцененные как отдаленно возможно или наверное связанные с приемом Кселоды. Информация по безопасности основывается на трех исследованиях II фазы у больных раком молочной железы (n=245) и трех исследованиях (одно - I фазы два - II фазы) у мужчин и женщин с раком поперечноободочной или прямой кишок. Система органов/вид нежелательных явлений Капецитабин по 2510 мг/м2 в сутки с перерывами n = 570
Всех степеней 3 степени 4 степени
n % n % n %
Желудочно-кишечный тракт
Диарея 277 48.6 60 10.5 9 1.6
Тошнота 251 44.0 21 3.7
Рвота 146 25.6 18 3.2 2 0.4
Стоматит все виды * 131 23.0 21 3.7 1 0.2
Боли в животе 64 11.2 17 3.0 1 0.2
Запор 53 9.3 3 0.5
Боли в эпигастрии 44 7.7 2 0.4
Диспепсия 32 5.6 1 0.2
Сухость во рту 23 4.0
Метеоризм 23 4.0 1 0.2
Мягкий стул 13 2.3 1 0.2
Кожа и подкожная клетчатка
Ладонно-подошвенный синдром 262 46.0 74 13.0
Дерматит 59 10.4 3 0.5
Сухость кожи 45 7.9 1 0.2
Эритематозная сыпь 43 7.5
Алопеция 26 4.6
Зуд 24 4.2 1 0.2
Очаговое шелушение 23 4.0
Гиперпигментация кожи 19 3.3
Трещины кожи 12 2.1
Организм в целом
Утомляемость 140 24.6 20 3.5
Повышение температуры 57 10.0 2 0.4
Слабость 29 5.1 6 1.1
Астения 28 4.9 5 0.9
Боли в конечностях 23 4.0 1 0.2
Сильная сонливость 17 3.0 1 0.2
Нервная система
Головная боль 40 7.0 3 0.5
Парестезии 32 5.6
Головокружение (за исключением системного) 27 4.7 1 0.2
Нарушение вкуса 24 4.2
Бессонница 20 3.5
Нарушения обмена веществ и питания
Анорексия 60 10.5 9 1.6
Уменьшение аппетита 43 7.5 2 0.4
Обезвоживание 28 4.9 12 2.1 4 0.7
Уменьшение массы тела 20 3.5
Орган зрения
Усиление слезоотделения 35 6.1
Органы грудной клетки
Одышка 23 4.0 3 0.5
Кашель 13 2.3
Инфекционные заболевания 1 0.2
Кандидоз полости рта 12 2.1
Костно-мышечная система соединительная ткань
Боли в пояснице 17 3.0
Миалгии 12 2.1
Сердечно-сосудистая система
Отеки нижних конечностей 22 3.9
Система крови и лимфатическая система
Анемия 16 2.8 1 0.2
* Все виды стоматита - стоматит воспаление слизистой оболочки полости рта язвенный стоматит

В следующей таблице представлены лабораторные нарушения выявленные среди 570 больных. Капецитабин по 2510 мг/м2 в сутки с перерывами n = 570
Всех степеней % 3 и 4 степени %
Уменьшение числа лимфоцитов 93.7 46.1
Снижение уровня гемоглобина 73.0 2.5
Повышение уровня билирубина 33.9 16.8
Уменьшение числа тромбоцитов 20.7 1.9
Уменьшение числа нейтрофилов 20.5 3.7
Уменьшение числа гранулоцитов 3.5 0.4

Дозировка

Стандартный режим дозирования
Рекомендованная доза Кселоды составляет 2500 мг/м2 и принимается в виде трехнедельных циклов: ее принимают ежедневно в течение двух недель после чего следует недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Кселоды делят на два приема (утром и вечером). Препарат принимают перорально не позже чем через 30 минут после окончания приема пищи запивая таблетки Кселоды водой.

Дозу Кселоды рассчитывают на площадь поверхности тела следующим образом: Суточная доза 2500 мг/м2 Число таблеток на каждый прием (утром и вечером)
Площадь поверхности (м2) Суммарная суточная доза (мг)* 150 мг 500 мг
2.18 5600 2 5
* Суммарную суточную дозу делят на 2 равных приема утром и вечером.

Коррекция дозы в ходе лечения

Явления токсичности при лечении Кселодой можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует. При токсичности 2 и 3 степени применение Кселоды следует прекратить. После того как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени прием Кселоды можно возобновить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с нижеследующими рекомендациями. При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени после чего применение препарата возобновляют в дозе составляющей 50% от прежней. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина то эти дозы не восполняют а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить увеличивать ее впоследствии нельзя. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями часто встречающихся признаков токсичности разработанными Национальным онкологическим институтом Канады).

Степень 1: дозу не менять ни на данном ни на последующих циклах терапии.

Степень 2:
- при первом появлении признаков токсичности: прекратить терапию до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1; возобновить следующий курс лечения со 100% рекомендованной дозы
- при втором появлении признаков токсичности: прекратить терапию до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1; возобновить следующий курс лечения с 75% рекомендованной дозы
- при третьем появлении признаков токсичности: прекратить терапию до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1; возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы
- при четвертом появлении признаков токсичности: отменить препарат и не возобновлять его прием.

Степень 3:
- при первом появлении признаков токсичности: прекратить терапию до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1; возобновить следующий курс лечения с 75% рекомендованной дозы
- при втором появлении признаков токсичности: прекратить терапию до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1; возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы
- при третьем появлении признаков токсичности: отменить препарат и не возобновлять его прием.

Степень 4: отменить препарат и не возобновлять его прием. Если в интересах больного лечение необходимо продолжить следует отменить препарат до тех пор пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1 и возобновить следующий курс лечения с 50% рекомендованной дозы.

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с легким и умеренным нарушением функции печени вызванным метастазами в печень изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать (см. Фармакокинеткиа и Меры предосторожности).

У больных с почечной недостаточностью данных по безопасности необходимых для рекомендаций по коррекции дозы недостаточно.

Дети. Безопасность и эффективность Кселоды у детей не изучалась.

Больные старческого возраста могут быть более чувствительны к токсическому действию 5-ФУ поэтому их рекомендуется тщательно наблюдать.

Передозировка

В клинических исследованиях случаев передозировки Кселоды не было. Однако учитывая опыт назначения максимально переносимой дозы человеку (3514 мг/м2/сутки) можно ожидать что острая передозировка будет проявляться тошнотой рвотой диареей раздражением желудочно-кишечного тракта и кровотечениями а также угнетением костного мозга. Лечение передозировки должно включать обычные поддерживающие мероприятия направленные на устранение симптоматики. Хотя опыта лечения передозировки нет снизить концентрации 5'-ДФУР низкомолекулярного метаболита исходного препарата можно было бы с помощью диализа.

Фармакокинетика

Всасывание
После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью после чего происходит его обширная трансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и 5'-ДФУР. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина однако на величину площадей под кривой концентрация-время 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ прием пищи влияет незначительно.
Распределение
Анализ плазмы человека in vitro показал что капецитабин 5'-ДФЦТ 5'-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом с альбумином) соответственно на 54% 10% 62% и 10%.
Метаболизм
Карбоксилэстераза печени осуществляет первое метаболическое превращение капецитабина в 5'-ДФЦТ который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы находящейся в основном в печени и опухолевых тканях.

Образование 5-ФУ происходит в опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы что уменьшает системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. После приема рекомендованных терапевтических доз капецитабина средние значения площадей под кривой концентрация в плазме - время (AUC) капецитабина и его метаболитов составляют: для капецитабина - 7.40 мг х час/мл для 5'-ДФЦТ - 5.21 мг х час/мл для 5'-ДФУР - 21.7 мг х час/мл и для 5-ФУ - 1.63 мг х час/мл. При этом площадь под кривой концентрация в плазме - время для 5-ФУ в 6 - 22 раза меньше чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Выведение
Фармакокинетику капецитабина изучали в диапазоне доз от 502 до 3514 мг/м2 в сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й дни были сходными. Площадь под кривой концентрация-время 5-ФУ на 14-й день была на 30-35% выше однако позже на 22-й день больше не возрастала. В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов за исключением 5-ФУ изменялись пропорционально дозе.

Максимальные концентрации капецитабина в плазме достигались через 1.5 часа (tmax) а 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР - через 2 часа после приема. Затем концентрации снижаются по экспоненте с периодом полувыведения равным 0.7-1.14 часа. Альфа-фтор-бета-аланин (ФБА) продукт распада 5-ФУ достигает максимальной концентрации в плазме через 3 часа (tmax) после приема препарата и имеет период полувыведения равный 3-4 часам.

После приема капецитабина внутрь его метаболиты выводятся главным образом с мочой. В неизмененном виде с мочой выводится 2.9% принятой дозы в виде 5'-ДФЦТ - 7.2% 5'-ДФУР - 11.1% 5-ФУ - 0.54% ФУН2 - 0.36% ФУФА - 4.5% ФБА - 57%. В общей сложности в моче обнаруживается 84% принятой дозы при этом основным метаболитом (57%) является ФБА.

Срок годности

Срок годности 2 года

Препарат не следует использовать по истечению срока годности (ЕХР) указанного на упаковке.

Хранить при температуре до 30°С

Время загрузки страницы 2.674 сек.

Популярное сегодня

Реклама партнёров

Сейчас читают

Реклама посетителей

Главное меню

Календарь новостей

Прогноз погоды

Кселода ()

Купить Кселода ()